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Lexikon der biologischen Medizin

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Genetik und Epigenetik

Die Rolle der Genetik bei der Entgiftung

Die Fähigkeit des Körpers, toxische Substanzen zu entgiften, nimmt seit der Industrialisierung einen immer größer werdenden Stellenwert in unserer Gesundheit ein.

„Giftige Metalle stellen nachweislich eine große Bedrohung für die menschliche Gesundheit dar, vor allem aufgrund ihrer Fähigkeit, Membran- und DNA-Schäden zu verursachen sowie die Proteinfunktion und Enzymaktivität zu stören.“ doi.org/10.3390/molecules26196060

„Kunststoffe tragen erheblich zu Krankheiten und den damit verbundenen sozialen Kosten in den Vereinigten Staaten bei und machen 1,22 % des Bruttoinlandsprodukts aus. Insgesamt schätzen wir die durch Plastik verursachte Krankheitslast im Jahr 2018 auf 249 Milliarden US-Dollar (Sensitivitätsanalyse: 226 bis 289 Milliarden US-Dollar)“doi.org/10.1210/jendso/bvae019

Auch Chemikalien, Viren, Bakterien und Pilze können den Körper belasten. In allen Fällen ist entscheidend für unsere Gesundheit, wie der Körper mit diesen Einflüssen umgehen kann.

Im Folgenden gehen wir auf einige der Parameter ein, die wir für unsere genetischen Untersuchungen bei Patienten nutzen.

Die Phasen der Entgiftung

Aufgenommene Schadstoffe werden im Körper zunächst in der Phase 1 der Entgiftung umgewandelt – sie werden somit zwar aggressiver (radikalisch), können aber besser entgiftet werden.

In Phase 2 werden die radikalischen Schadstoffe aus dem Körper geleitet und somit entgiftet.

Beschädigung der Phase-1-Entgiftung

Sind Mechanismen der Phase-1-Entgiftung beschädigt, häufen sich die aufgenommen Schadstoffe an und werden nur zum Teil umgewandelt und entgiftet.

Beschädigung der Phase-2-Entgiftung

Sind Mechanismen der Phase-2-Entgiftung beschädigt, häufen sich die radikalischen Schadstoffe im Körper an und können nur zum Teil entgiftet werden – Sie sind hochreaktiv und können Schäden im Körper anrichten.

Was können wir messen?

Phase 1 der Entgiftung:
Cytochrom P450-Enzyme

Die Phase 1 der Entgiftung im menschlichen Körper spielt eine entscheidende Rolle bei der Verarbeitung von Toxinen und ist der erste Schritt im mehrphasigen Prozess der Entgiftung.

Im Zentrum dieser Phase steht das Cytochrom P450, eine Gruppe von Enzymen, die für die Oxidation von organischen Substanzen zuständig ist.

Diese Enzyme tragen dazu bei, Toxine in wasserlösliche Substanzen umzuwandeln, die der Körper dann leichter ausscheiden kann. Allerdings sind diese Zwischenprodukte oft aggressiver als ihre Ausgangsformen, sodass es umso wichtiger ist, dass die Phase 2 der Entgiftung auch funktioniert.

Siehe auch: Information IMD Berlin

CYP1A1

CYP1A1 ist zentral für die Neutralisierung von Benz(a)pyren und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen.

Diese Chemikalien kommen häufig beim Rauchen, beim Braten roten Fleisches, in chemischen Produktionsverfahren sowie bei der Verbrennung von Kraftstoffen vor und finden sich auch in organischen Lösungsmitteln, synthetischen Farbstoffen, Pestiziden und Lacken.

CYP1A2

Neben einer unterstützenden Funktion beim Abbau von toxischen Stoffen aus Tabakrauch, Pestiziden und giftigen Substanzen beim scharfen Anbraten von rotem Fleisch, spielt das CYP1A2 eine Rolle beim Abbau von Medikamenten.

Es verstoffwechselt etwa 5% der Medikamente, darunter Phenacetin, Paracetamol, Coffein, Theophyllin und Clozapin.

CYP2A6

Verstoffwechselt vor allem die toxischen Substanzen in gepökelten Räucherwaren und Tabakrauch, aber auch von Nicotin, Herbiziden, Nitrophenol, Cumarin und krebserregenden Lösungsmitteln.

CYP2C9

Das Enzym CYP2C9 wurde ursprünglich bei Individuen entdeckt, die eine Unverträglichkeit gegenüber Tolbutamin zeigten, einem Medikament, das zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei Diabetes Typ 2 eingesetzt wird.

Dieses Enzym spielt jedoch auch eine Schlüsselrolle beim Abbau und der Metabolisierung einer breiten Palette weiterer wichtiger Medikamente, darunter Phenytoin, ein Antiepileptikum, und Warfarin, ein Antikoagulans, sowie der krebserregenden Substanz Benz(a)pyren.

CYP2D6

Rund 25% aller marktgängigen Arzneimittel, insbesondere Antidepressiva und Herzmedikamente, werden hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert.

Dies macht das Enzym zu einem kritischen Faktor bei der Bestimmung der optimalen Dosierung für Patienten, um das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren.

CYP2D6

Das Enzym CYP2C19 spielt eine zentrale Rolle im Stoffwechselprozess einer Vielzahl von Medikamenten, darunter Antidepressiva, Antiepileptika, Protonenpumpenhemmer und das Malariamedikament Proguanil.

Ein weiterer wichtiger Bereich, in dem CYP2C19 eine entscheidende Funktion übernimmt, ist die Umwandlung von Clopidogrel, einem häufig verwendeten Blutplättchenhemmer, in seinen aktiven Metaboliten.

Phase 2 der Entgiftung: Entgiftungsmoleküle

Die Phase 2 der Entgiftung, auch als Konjugationsphase bekannt, ist ein entscheidender Prozess in unserem Körper, um Schadstoffe, Medikamente und körpereigene Abfallprodukte unschädlich zu machen.

In dieser Phase werden die zuvor in Phase 1 modifizierten Substanzen weiter verarbeitet, indem sie an andere Moleküle gebunden (konjugiert) werden, wodurch sie leichter ausscheidbar werden.

Ausgeschieden werden diese Komplexe dann über die Galle und den Urin – dementsprechend spielen die Funktionen der Leber und Niere hier ebenfalls eine entscheidende Rolle.

Siehe auch: Information IMD Berlin

UDP-Glucuronosyl­transferase 1A1 (UGT1A1)

Glukuronidierung und Sulfonierung sind biochemische Prozesse, die unserem Körper dabei helfen, verschiedene Substanzen, darunter Fremdstoffe, Medikamente und körpereigene Moleküle, besser wasserlöslich zu machen.

Ein Schlüsselenzym bei diesen Prozessen ist die UDP-Glucuronosyltransferase 1A1, kurz UGT1A1. Dieses Enzym ist besonders wichtig für den Abbau und die Ausscheidung von fettlöslichen Schadstoffen, wie dem Krebsmedikament Irinotecan, bestimmten Antiepileptika, Cholesterinsenkern (Statinen), aber auch von Bilirubin, einem Abbauprodukt des Hämoglobins, und Benz(a)pyren, einer potenziell schädlichen Verbindung, die bei Verbrennungsprozessen entsteht.

Paraoxonase 1 (PON1)

Paraoxonase 1 (PON1) ist ein Enzym in unserem Körper, das eine wichtige Rolle beim Abbau von Stoffen aus der Umwelt als auch von körpereigenen Substanzen spielt.

Das Enzym ist besonders wirksam gegen eine Gruppe von Chemikalien, die als Organophosphate bekannt sind und häufig in Insektiziden sowie in einigen gefährlichen Nervengasen vorkommen. Durch die Aktivität von PON1 werden diese Substanzen in weniger giftige Formen umgewandelt, was uns vor deren schädlichen Wirkungen schützt.

Zusätzlich kann PON1 bestimmte Arten von aromatischen Estern und Laktonen aufspalten, was seine Rolle bei der Entgiftung weiter unterstreicht.

Mikrosomale Epoxidhydrolase (mEH)

Die mikrosomale Epoxidhydrolase (mEH) erleichtert die Ausscheidung von Fremdstoffen wie Acrylamid, Benzol, Styrol und Aflatoxin aus dem Körper.

Darüber hinaus ist mEH entscheidend für die Neutralisierung von bestimmten Medikamenten, einschließlich Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital.

N-Acetyltrans­ferase 2 (NAT 2)

„Langsame Acetylierer“ haben genetische Variationen der N-Acetyltransferase 2. Diese Eigenschaft kann zur Ansammlung toxischer Metabolite führen, die in Phase 1 gebildet wurden, und so toxische Reaktionen sowie klinisch bedeutsame Nebenwirkungen von Medikamenten auslösen.

Es wird hauptsächlich in der Leber produziert und spielt eine wesentliche Rolle bei der Entgiftung bestimmter Schadstoffe wie Benz(a)pyren, polyzyklischen Aromaten und Hydrazinen.

Superoxiddismutase 2 (SOD2)

 

Superoxid-Dismutase 2 (SOD2) dient als Schutz für die Mitochondrien gegen oxidativen Stress, der durch freie Sauerstoffradikale verursacht wird, und trägt maßgeblich zur Entgiftung von Amalgam bei.

Dies erhöht bei betroffenen Personen das Risiko von Mitochondrienschäden, was einen vorzeitigen Alterungsprozess und die frühe Degeneration von Organen nach sich ziehen kann.

Glutathion-S-Transferasen (GST)

Glutathion-S-Transferasen (GST) nehmen eine zentrale Stellung in der zellulären Entgiftung von krebserregenden Stoffen und fremden Chemikalien (Xenobiotika) ein.

Genetische Abweichungen verschlechtern die Beseitigung hochreaktiver Zwischenprodukte, die in den Phase I-Reaktionen entstehen, was die Anfälligkeit für die Entwicklung von Tumoren, neurodegenerativen Erkrankungen und Zuständen, die mit oxidativem Stress verbunden sind, erhöht.

Was ist die Epigenetik?

Die Epigenetik hat in den letzten Jahren immens an medizinischer Bedeutung hinzugewonnen – wo ursprünglich geglaubt wurde, dass die Genetik „fest“ über alle Funktionen und den Aufbau unseres Körpers bestimmt, tritt nun ein alternatives Modell in den Vordergrund:

Die Genetik passt sich ständig an unsere Umwelteinflüsse an.

Epigenetik wurde demnach definiert als „die strukturelle Anpassung chromosomaler Regionen, um veränderte Aktivitätszustände zu registrieren, zu signalisieren oder aufrechtzuerhalten“ – Bird, A. Wahrnehmungen der Epigenetik.

„Wer sich längere Zeit ungesund ernährt, verändert womöglich dauerhaft wichtige Schaltstellen in seinem Erbgut. Eltern steigern dadurch nicht nur das eigene Risiko auf Stoffwechselerkrankungen, sondern auch das ihrer künftigen Nachkommen.“ – Prof. Dr. Johannes Beckers und Prof. Dr. Dr. h.c. Martin Hrabě de Angelis, Bundesministerium für Bildung und Forschung.

Krankheiten wie Krebs, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurologische Störungen zeigen eine Beteiligung von epigenetischen Veränderungen.

Darüber hinaus können Umweltfaktoren wie Ernährung, Stress, Toxine und Lebensstil den epigenetischen Status beeinflussen und somit die Anfälligkeit für Krankheiten erhöhen oder verringern.

DNA-Methylierung und Umwelteinflüsse

Die sogenannte DNA-Methylierung bestimmt, welche Gene aktiv und welche inaktiv geschaltet  werden.

Früher glaubte man, dass DNA-Methylierung stabil und kaum durch externe Faktoren veränderbar ist. Jedoch zeigen neue Studien, dass Umweltfaktoren wie Lebensstil und Stress Methylierungen temporär verändern können, was bei Zwillingen zu unterschiedlichen Krankheitsrisiken führt.

Solche epigenetischen Modifikationen beeinflussen die Entstehung von Krebs und chronischen Krankheiten, indem sie entweder die globale DNA-Methylierung oder spezifische Gene verändern.

Während der Schwangerschaft können durch Plazenta oder mütterliche Umgebung übertragene Faktoren epigenetische Fehlmarkierungen im Fötus bewirken, die auch dessen Keimzellen und damit zukünftige Generationen beeinflussen.

 

Studie: DOI 10.2337/db11-1048

 

Mütterlicher Stress

Studien zeigen, dass Kinder von Müttern mit Gewalterfahrungen während der Schwangerschaft ein verändertes Methylierungsprofil am Glukokortikoid-Rezeptor-Gen haben, was auf eine Neuprogrammierung der HPA-Achse (Achse zwischen Hypothalamus, Hypophyse und Nebennierenrinde) und erhöhte Kortisolausschüttung hinweist.

Außerdem bestätigen Tierexperimente, dass mütterlicher Stress epigenetische Veränderungen im Fötus verursacht, die zu emotionalen, Verhaltens- und neurologischen Störungen führen können, deren Mechanismen noch untersucht werden.

Studie: DOI 10.1038/tp.2011.21

Zufuhr bestimmter chemischer Substanzen

Die Belastung durch bestimmte chemische Stoffe in entscheidenden Phasen der Entwicklung kann negative Folgen haben für:

  • die neuronale Entwicklung,
  • die Fruchtbarkeit,
  • das Körpergewicht,
  • die Immunfunktion,
  • das Krebsrisiko.

Aktuelle Forschungen befassen sich mit den damit verbundenen epigenetischen Veränderungen. Tierstudien zeigen, dass Bisphenol A (BPA) epigenetische Veränderungen, besonders im Gehirn, verursacht, die Lernfähigkeit und das Gedächtnis beeinträchtigen. Mäusenachkommen, die in der Trächtigkeit niedrigen BPA-Dosen ausgesetzt waren, wiesen dosis- und geschlechtsspezifische Verhaltensänderungen auf.

Studie: DOI 10.1073/pnas.1300959110

Rauchen

Rauchen während der Schwangerschaft verursacht epigenetische Änderungen beim Feten, die langfristig die Funktion von Lunge und Immunsystem negativ beeinflussen können.

Studien des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg zeigten, dass diese epigenetischen Veränderungen bis zum 5. Lebensjahr anhalten können und mit einem erhöhten Risiko für Asthma verbunden sind.

Zudem wurde festgestellt, dass bei Kindern rauchender Mütter ein erhöhtes Allergierisiko in den ersten drei Lebensjahren besteht, was auf einen erhöhten Anteil epigenetischer Botenmoleküle in ihrem Blut zurückgeführt wird, die eine Schlüsselrolle bei der Immunantwort spielen.

Studien: DOI 10.1289/ehp.1307892 , DOI 10.15252/msb.20156520 , DOI 10.1016/j.jaci.2013.06.036

Störungen im Stoffwechsel

Die „Thrifty Phenotype Hypothesis“ legt nahe, dass unzureichende fetale Ernährung zu einer Neigung für chronische Krankheiten wie Herzkrankheiten, Hypertonie und Diabetes führt.

Diese dauerhafte Prägung durch Nährstoffmangel in der Schwangerschaft führt zu langfristigen Gesundheitsrisiken, verstärkt durch epigenetische Veränderungen. Bestätigt wird dies durch Studien an Populationen, die Hungersnöten ausgesetzt waren, die langfristige DNA-Methylierungsänderungen und erhöhtes Krankheitsrisiko zeigen.

Auch übermäßige fetale Ernährung, oft durch mütterliches Übergewicht oder Gestationsdiabetes, birgt Risiken wie erhöhtes Geburtsgewicht und metabolische Probleme, die durch epigenetische Faktoren verstärkt werden und zu einem erhöhten Risiko für Übergewicht und Diabetes führen.

Studien: DOI 10.1093/hmg/ddp35  , DOI 10.1111/j.1471-0528.2008.01822.x , DOI 10.1113/jphysiol.2009.176156

Unzureichende Ernährung in der Schwangerschaft

Die Nährstoffzufuhr in der Schwangerschaft beeinflusst langfristig die Gesundheit der Nachkommen durch epigenetische Mechanismen.

Studien an Honigbienen und Säugetieren, wie Agouti-Mäusen, zeigen, dass Ernährung die DNA-Methylierung und somit die Entwicklung und Genexpression beeinflusst, was organspezifische und geschlechtsspezifische Auswirkungen haben kann.

Besonders eine methylreiche Ernährung, wie durch Folsäure, kann den Phänotyp der Nachkommen verändern und birgt bei Überdosierung Risiken.

Studien: DOI 10.1371/journal.pbio.1000506 , DOI 10.1172/JCI34378 , DOI 10.1128/MCB.23.15.5293-5300.2003

Langfristige Auswirkungen epigenetischer Veränderungen

Die langfristigen Auswirkungen intrauteriner negativer Einflüsse auf die Gesundheit der Nachkommen, bekannt unter dem Konzept „DOHaD“ (Developmental Origin of Health and Disease), sind ein zentrales Forschungsgebiet, das sich mit der Prägung von Gesundheit und Krankheit durch Bedingungen während der fetalen Entwicklung beschäftigt.

Epigenetische Modifikationen, wie DNA-Methylierung, die durch Faktoren wie Nährstoffmangel oder -überschuss während der Schwangerschaft ausgelöst werden können, spielen eine entscheidende Rolle in diesem Prozess. Sie können zu fehlerhafter fetaler Programmierung führen, die später im Leben das Risiko für Erkrankungen wie das metabolische Syndrom erhöht.

Die Forschung hat sich bisher vor allem auf die Umgebungsfaktoren konzentriert, die von der Mutter auf das Ungeborene übertragen werden und dessen Gesundheitsentwicklung langfristig beeinflussen können. Es ist klar, dass ein ungünstiger Lebensstil der Mutter, einschließlich Zigaretten- und Alkoholkonsum sowie unzureichende Nährstoffaufnahme, negative Auswirkungen auf das fetale Epigenom haben kann.

Allerdings wird auch darauf hingewiesen, dass im Umgang mit den Erkenntnissen der Epigenetik in Bezug auf Schwangerschaft und fetale Entwicklung Vorsicht geboten ist.

Insbesondere sollte vermieden werden, durch einseitige Medienberichte einen zu starken negativen Druck auf werdende Mütter auszuüben, die Schuldgefühle und Ängste hervorrufen könnte.

Schließlich wird betont, dass auch die Gesellschaft eine Verantwortung trägt, um Umgebungsbedingungen zu schaffen, die der Gesundheit zukünftiger Generationen zuträglich sind, was auf die Notwendigkeit hinweist, unterstützende Rahmenbedingungen für gesunde Lebensstile und Schwangerschaften zu fördern.

Studie: DOI 10.1038/512131a

Beeinflusst der Vater auch die Epigenetik des Kindes?

Es wird zunehmend erkannt, dass das fetale Epigenom nicht nur durch mütterliche, sondern auch durch väterliche Einflüsse geprägt wird.

Ein Beispiel dafür ist, dass ein Folsäuremangel beim Vater zum Zeitpunkt der Konzeption durch epigenetische Mechanismen erheblich die fetale Gesundheit beeinträchtigen und in Tierstudien zu einem erhöhten Risiko von Fehlbildungen führen kann.

Forschungen zeigen, dass epigenetische Veränderungen durch den Vater in Spermien und der Plazenta nachweisbar sind und Gene betreffen können, die bei der Entwicklung und bei chronischen Krankheiten wie Krebs, Diabetes, Autismus und Schizophrenie eine Rolle spielen.

Chronischer Stress bei männlichen Mäusen verursacht epigenetische Veränderungen in deren Nachkommen, beeinflusst die Stressregulation und führt zu Verhaltensauffälligkeiten, erkennbar an Modifikationen der microRNAs in Spermien und Gehirnzellen.

Studien: DOI 10.1038/ncomms3889  , DOI 10.1523/JNEUROSCI.0914-13.2013

Zusammenfassung

Das Genom, das aus Desoxyribonukleinsäuren besteht und dessen Sequenz in allen Zellen eines Organismus gleich und im Allgemeinen stabil ist (abgesehen von Spontanmutationen), erklärt nicht allein die Unterschiede in Form und Funktion der Zellen oder die individuelle Entwicklung genetisch identischer Individuen, wie eineiige Zwillinge. Diese Unterschiede und die individuelle Entwicklung über das Leben hinweg werden durch die Epigenetik erklärt, die als Bindeglied zwischen Umwelteinflüssen und der genetischen Information fungiert. Die Epigenetik bestimmt, welche Gene unter bestimmten Umständen aktiv oder inaktiv sind, und beeinflusst damit die Genexpression. Das Epigenom, im Gegensatz zum starren Genom, verändert sich ständig durch intrazelluläre Steuerungsvorgänge und äußere Einflüsse. Wichtige Mechanismen der Genregulation umfassen DNA-Methylierung, Histonmodifikation und nichtkodierende RNA.

Früher glaubte man, dass nur durch Mutationen veränderte Gensequenzen vererbbar seien. Heute ist bekannt, dass auch nicht-genetische Faktoren wie Ernährung, Stress und Erkrankungen durch Modifikationen des Epigenoms die Epigenetik nachfolgender Generationen beeinflussen können. Epigenetische Prägungen sind besonders während der Embryonal- und Fetalzeit sowie in der Neonatalzeit entscheidend für die Entwicklung und haben langfristige Auswirkungen auf die Gesundheit.

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